一、统计力学基础

1. 相空间和系综
对于N个粒子组成的系统，经典动力学由6N个变量描述：
- 位置：r₁(t), r₂(t), ..., rₙ(t)
- 动量：p₁(t), p₂(t), ..., pₙ(t)
相空间：由这6N个变量定义的6N维空间，系统的每个状态对应相空间中的一个点，系统演化对应相空间中的一条轨迹。
系综类型：
- NVT（正则系综）：粒子数N、体积V、温度T恒定。通过热浴（thermostat）维持温度，如Nosé-Hoover、Langevin动力学。
- NPT（等温等压系综）：粒子数N、压强P、温度T恒定。通过恒压器（barostat）调节体积，如Parrinello-Rahman、Berendsen。
- NVE（微正则系综）：粒子数N、体积V、总能量E恒定。无热浴和恒压器，系统为孤立体系。
2. 自由能
Helmholtz自由能（F）：适用于恒容体系（NVT）
$$F = U - TS$$
Gibbs自由能（G）：适用于恒压体系（NPT），生物体系常用
$$G = H - TS = U + PV - TS$$
其中U为内能，T为温度，S为熵，H为焓，P为压强，V为体积。
自由能是系统做非体积功的最大能力。在恒温恒压下，自发过程总是朝着Gibbs自由能降低的方向进行（ΔG < 0）。
自由能面（Free Energy Landscape）：
- 描述系统自由能随构象坐标变化的"地形图"
- 低能量区域（山谷）对应稳定构象（亚稳态）
- 高能量区域（山脊）对应过渡态
- 能垒高度决定构象转换的速率（Arrhenius方程）
自由能计算：
- 直接计数法：ΔF = -k_B T ln(P_A / P_B)，其中P_A和P_B为状态A和B的观测概率
- 缺点：对于高能量垒，罕见事件的采样需要极长时间