五、增强采样方法

1. 伞形采样（Umbrella Sampling）
- 沿反应坐标（Collective Variable, CV）划分多个窗口
- 在每个窗口中添加谐振偏置势：ω_i(x) = 0.5k[s(x) - s_i^ref]²
- 将系统限制在特定CV范围内采样
- 使用WHAM（Weighted Histogram Analysis Method）整合所有窗口，重建无偏自由能面
- 适用：已知反应路径，计算自由能面
2. 副本交换分子动力学（REMD）
- 并行运行多个不同温度的副本（如300K, 310K, 320K, ...）
- 定期尝试交换相邻副本的构象（按Metropolis准则）
- 高温副本探索高能量构象，交换到低温副本中
- 适用：构象搜索、折叠/去折叠研究
- 缺点：副本数随体系自由度增加，计算成本高
3. 元动力学（Metadynamics）
- 在CV空间上不断添加高斯偏置势（负反馈机制）
- 高斯势累积"填平"势能阱，促进系统逃离局部最小值
- 适用：未知反应路径，自动探索自由能面
- 变种：Well-Tempered Metadynamics（WTMetaD）、Adaptive Bias Force（ABF）
4. 其他方法
- Steered MD（SMD）：施加外力驱动系统沿特定方向运动
- Gaussian Accelerated MD（GaMD）： boost 势能促进低能量区域的采样
- REST2（Replica Exchange with Solute Tempering）：仅增强溶质温度，降低计算成本