四、基于网络的蛋白质功能分析

1. 蛋白质相互作用网络（PPI Network）
PPI网络以蛋白质为节点，相互作用为边。
- 数据来源：酵母双杂交（Y2H）、Co-IP/质谱、亲和纯化、文献挖掘
- 数据库：STRING、BioGRID、IntAct、MINT
2. 基于邻域的方法（Neighborhood Method）
邻居计数法：
- 将邻居节点中最频繁的功能分配给目标蛋白
- 简单直接，但忽略了功能频率差异
χ²检验法：
- 使用χ²检验或Fisher精确检验确定邻居中显著富集的功能
- 仅将显著富集的功能分配给目标蛋白
- 比简单计数法更可靠
邻居扩展法：
- 将邻居扩展到一阶邻居的近邻
- 扩大功能信息来源，但可能引入噪声
3. 基于全局网络拓扑的方法
马尔可夫随机场（MRF）：
- 建模网络中节点功能的依赖关系
- 利用Gibbs采样或变分推断进行概率推断
- 考虑全局网络结构，而不仅是局部邻居
4. 基于模块划分的方法
模块识别：
- 识别网络中紧密连接的节点群（社区/模块）
- 同一模块内的蛋白质倾向于参与同一生物过程
常用算法：
- MCL（Markov Cluster Algorithm）：基于随机游走的扩展和膨胀操作
- Louvain算法：基于模块度优化的贪心算法
- RWR（Random Walk with Restart）：从种子节点出发，通过重启随机游走量化节点关联性
- 谱聚类：基于图拉普拉斯矩阵的特征向量聚类
模块识别后的功能注释：
- 将模块内已知功能直接分配给未知蛋白
- 使用χ²检验或Fisher精确检验对模块内功能进行富集分析
- 结合机器学习模型，利用网络拓扑特征预测功能
5. 基于网络整合的方法
GeneMANIA：
- 整合多种网络（PPI、基因共表达、遗传相互作用、通路共享）
- 使用线性回归学习每个网络的权重
- 构建加权整合网络，使用标签传播算法预测功能
GAIN（Graphical Association Network）：
- 基于贝叶斯网络的方法
- 将每个网络视为独立证据
- 使用条件概率和贝叶斯规则整合证据，推断功能概率
6. 基于深度学习的网络方法
DeepWalk：
- 通过随机游走生成节点序列
- 使用Skip-gram模型学习节点嵌入（低维向量表示）
- 嵌入向量保留网络拓扑信息
DeepGO：
- 整合DeepWalk网络特征和序列特征（3-mer编码+1D CNN）
- 分层神经网络预测GO功能，保持GO层次关系
图卷积网络（GCN）：
- 直接对图结构进行卷积操作
- 每个节点的特征由邻居节点聚合得到
- DeepGraphGO：构建多物种PPI网络，使用GCN提取特征，整合序列特征预测功能