计算机辅助药物设计的原理

基于结构的药物设计（SBDD）
SBDD需要靶蛋白的三维结构信息（通常来自X射线晶体学、冷冻电镜或同源建模）。其工作流程为：
1. 靶点结构准备：获取蛋白质结构（PDB数据库），去除水分子、添加氢原子、优化侧链构象。
2. 活性位点识别：使用Fpocket、SiteMap等工具预测结合口袋。
3. 虚拟筛选：将大型化合物库（如ZINC数据库的数百万分子）对接到靶点口袋，根据对接打分排序。
4. 先导化合物优化：基于对接结果和相互作用分析，进行结构修饰以提高活性、选择性和成药性。
基于配体的药物设计（LBDD）
当靶点结构未知时，可以利用已知活性配体的信息：
1. 药效团建模：提取活性分子共同的化学特征（氢键供体/受体、疏水中心、芳环中心）及其空间排布，建立药效团模型，用于数据库搜索。
2. 定量构效关系（QSAR）：建立分子描述符与生物活性之间的统计模型，预测新化合物的活性。
3. 分子相似性搜索：基于"相似结构的分子具有相似活性"的原则，在化学空间中搜索与已知活性分子相似的化合物。