案例一：新生儿罕见病基因组诊断

一名出生3天的婴儿出现不明原因的代谢性酸中毒和低血糖。传统检测未能明确诊断。全外显子组测序（WES）在48小时内完成，生物信息学分析发现MMACHC基因存在复合杂合突变（c.271dupA和c.609G>A），诊断为钴胺素代谢障碍型C（cobalamin C disease）。这一诊断指导了维生素B12补充治疗，避免了不可逆的神经系统损伤。
分析流程：
1. WES测序（约2×10^7 reads，150bp paired-end）
2. BWA-MEM比对到GRCh38参考基因组
3. GATK HaplotypeCaller检测变异
4. VEP注释变异效应
5. 过滤：保留罕见变异（gnomAD AF<0.01）、蛋白截断或错义变异
6. 候选基因筛选：聚焦代谢疾病相关基因 panel
7. Sanger测序验证突变