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案例二：AlphaFold驱动的药物设计——靶向KRAS G12C
KRAS基因是肿瘤中最常见的突变癌基因之一，但长期以来被认为是"不可成药"的靶点，因为其蛋白表面光滑，缺乏适合小分子结合的口袋。 1. **结构解析**：AlphaFold2预测了KRAS蛋白的多种构象状态，揭示了Switch II口袋（仅在KRAS的GDP结合非活性状态下开放）。 2. **共价抑制剂设计**：基于结构信息，设计了与KRAS G12C突变位点（半胱氨酸）形成共价键的抑制剂。Sot...
📖 定义
KRAS基因是肿瘤中最常见的突变癌基因之一，但长期以来被认为是"不可成药"的靶点，因为其蛋白表面光滑，缺乏适合小分子结合的口袋。
1. 结构解析：AlphaFold2预测了KRAS蛋白的多种构象状态，揭示了Switch II口袋（仅在KRAS的GDP结合非活性状态下开放）。
2. 共价抑制剂设计：基于结构信息，设计了与KRAS G12C突变位点（半胱氨酸）形成共价键的抑制剂。Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）通过共价结合Cys12，将KRAS锁定在非活性状态。
3. AI优化：利用机器学习模型预测化合物的选择性、代谢稳定性和口服生物利用度，优化先导化合物。
这一案例展示了从"不可成药"到"可成药"的转变如何依赖于精准的结构信息和计算设计。